Vash the Stampede é o homem com uma recompensa de US$ 60.000.000.000 por sua cabeça. O motivo: ele é um vilão impiedoso que destrói todos aqueles que se opõem a ele e arrasa cidades inteiras por diversão, o que lhe valeu o título de “O tufão humanóide”. Ele deixa um rastro de morte e destruição por onde passa, e qualquer um pode se considerar morto se fizer contato visual – ou pelo menos é o que dizem os rumores. Na verdade, Vash é um grande molenga que afirma nunca ter tirado uma vida e evita a violência a todo custo. Com sua louca obsessão por donuts e sua atitude bufônica, Vash atravessa o deserto do planeta Gunsmoke, o tempo todo seguido por duas corretoras de seguros, Meryl Stryfe e Milly Thompson, que tentam minimizar seu impacto sobre o público. Mas logo, suas desventuras evoluem para situações de vida ou morte quando um grupo de assassinos lendários é convocado para trazer sofrimento ao trio. O passado agonizante de Vash será desvendado e sua moralidade e seus princípios serão levados ao limite.