Simon e Kamina nasceram e cresceram em uma vila profunda e subterrânea, escondida da lendária superfície. Kamina é um canhão de espírito livre determinado a fazer seu nome, enquanto Simon é um garoto tímido e sem aspirações reais. Um dia, enquanto escavava a terra, Simon se depara com um objeto misterioso que acaba sendo a chave de ignição de um antigo artefato de guerra, que a dupla chama de Lagann. Usando sua nova arma, Simon e Kamina evitam um ataque surpresa vindo da superfície com a ajuda de Yoko Littner, uma ruiva de sangue quente empunhando uma arma enorme que vagueia pelo mundo acima. No rescaldo da batalha, o céu está agora à vista, o que levou Simon e Kamina a partir numa viagem ao lado de Yoko para explorar as terras devastadas da superfície. Logo, eles se juntam à luta contra os “Homens-Besta”, criaturas humanóides que aterrorizam os remanescentes da humanidade em robôs poderosos chamados “Homens Pistoleiros”. Embora enfrentem alguns desafios e contratempos, o trio luta bravamente contra esses novos inimigos ao lado de outros sobreviventes para recuperar a superfície, enquanto lentamente desvenda um mistério do tamanho de uma galáxia.