Depois de destruir a Terra há muitos anos, a raça alienígena Gauna tem perseguido os remanescentes da humanidade – que, tendo escapado por pouco, fugiu pela galáxia em uma série de naves gigantes de sementes. No ano de 3394, Nagate Tanikaze emerge de sua reclusão ao longo da vida nas profundezas do navio de sementes Sidonia em busca de comida nos níveis superiores, apenas para se ver arrastado para eventos que se desenrolam sem o seu conhecimento. Quando os Gauna iniciam seu ataque a Sidonia, cabe a Tanikaze - com a ajuda de seus colegas soldados e amigos Shizuka Hoshijiro, Izana Shinatose e Yuhata Midorikawa - defender a última esperança de sobrevivência da humanidade e derrotar seus inimigos alienígenas. Sidonia no Kishi segue Tanikaze enquanto ele descobre o mundo que esteve acima dele durante toda a sua vida e se torna o herói que Sidonia precisa.