Um evento apocalíptico devastou o Japão, deixando para trás nada além de infinitas planícies arenosas, e uma estranha doença enferrujada aterroriza os remanescentes da civilização. De acordo com o governo, o estado horrível do novo mundo é o resultado da disseminação de esporos de cogumelos por pessoas como Bisco Akaboshi, rotulado de “Cogumelo Comedor de Homens”. Mas Bisco discordaria. Na realidade, ele é um “Protetor de Cogumelos”, determinado a descobrir o lendário cogumelo “Sabikui” – considerado a cura definitiva para a doença da ferrugem. Juntando-se a ele em sua busca estão seu caranguejo gigante Akutagawa e o gentil médico Milo Nekoyanagi, que está procurando ativamente um tratamento para envenenamento por ferrugem para sua irmã doente. Apesar do preconceito dirigido a ele pelo povo comum, Bisco se recusa a desistir de sua busca para purificar o mundo apodrecido.