O segundo-tenente Kei Agemaki, filho de um famoso general, escondeu durante toda a vida seu medo extremo de seres paranormais. No entanto, quando ele e outros dois são transferidos para viver e trabalhar com youkai no Ministério de Assuntos Espirituais, ele fica cara a cara com seu pior pesadelo. Agora, com a ajuda do espírito raposa Kushimatsu, ele e seus colegas oficiais devem aprender a trabalhar ao lado das donzelas youkai – Zakuro, Susukihotaru, Hoozuki e Bonbori – para resolver casos paranormais. Situado no meio de uma versão alternativa da ocidentalização japonesa, Otome Youkai Zakuro explora os confrontos e uniões que podem ocorrer quando o Oriente encontra o Ocidente, o local encontra o estrangeiro e as mulheres encontram os homens. A aliança incomum entre donzelas youkai e oficiais humanos deve aprender a trabalhar juntos em um mundo que está mudando ao seu redor.