Depois de escapar por pouco de uma colisão com um gigantesco Gauna ao custo de muitas vidas humanas, Kobayashi – o capitão da nave espacial Sidonia – é levado a mudar o seu paradigma político. Assim que tomar o poder total, Kobayashi pretende erradicar os Gaunas do sistema Lem, onde os antigos sidónios estabeleceram recentemente uma colónia. Sua ambição é justificada por dois avanços: o desenvolvimento de armas anti-Gauna altamente eficazes e de longo alcance, e a criação de Tsumugi Shiraui – a primeira quimera humana-Gauna possuindo grande poder destrutivo. Enfrentando a hostilidade contra as quimeras e sua incerta expedição militar em grande escala, Kobayashi pede a ajuda do novo piloto de elite Nagate Tanikaze. Devido às suas experiências pessoais com Shizuka Hoshijiro e a placenta de Benisuzume, Tanikaze logo desenvolve um vínculo estreito com Tsumugi. À medida que a batalha final contra o oponente mais formidável da humanidade se aproxima, Tanikaze tenta aproveitar os últimos dias de paz com sua amiga Izana Shinatose – tudo isso enquanto Kobayashi busca secretamente o desenvolvimento de uma arma experimental que pode muito bem levar à destruição completa de Sidonia.