Narumi Katou é um homem de meia-idade que sofre da bizarra Síndrome ZONAPHA: uma doença rara e inexplicável que faz com que suas vítimas sofram convulsões graves aleatoriamente, cuja única cura é ver alguém rir. Um dia, durante o trabalho de meio período de Narumi, um menino com uma mala gigante fugindo de três adultos esbarra nele. O menino se apresenta como Masaru Saiga, o novo proprietário da famosa Saiga Enterprises após a recente morte de seu pai. No entanto, outros membros de sua família estão tentando assassiná-lo e reivindicar a fortuna para si. Determinado a salvar a criança, Narumi ajuda Masaru a escapar e acaba lutando contra os perseguidores, apenas para descobrir que eles são fantoches humanóides sencientes com força sobre-humana. Quando Narumi está prestes a perder, uma garota de cabelos brancos de repente se junta à briga e rapidamente convoca outro boneco da mala do garoto, afirmando ser Shirogane, o guardião de Masaru. Karakuri Circus segue três pessoas de origens diferentes cujos destinos se entrelaçam e divergem enquanto desvendam os mistérios de uma antiga história de amor e traição, e da longa e antiga batalha entre humanos e fantoches.