Uma arma exoesqueleto projetada pelo Japão, o Infinite Stratos (IS) pode ser pilotado apenas por mulheres. O seu poder e capacidade de combate são tão imensos que foi assinado um tratado internacional que proíbe a sua utilização como recurso militar. Quando se descobre que Ichika Orimura, de 15 anos, é o único homem capaz de dirigir um IS, ele é matriculado à força na Infinite Stratos Academy: um internato só para mulheres, cujos alunos se formam para se tornarem pilotos de IS. Nesta escola de treinamento, Ichika se reencontra com dois de seus amigos de infância, Houki Shinonono e Lingyin Huang, e faz amizade com Cecilia Alcott, uma representante do EI do Reino Unido. Guiados pelo lendário piloto Chifuyu Orimura - seu rigoroso professor de sala de aula e irmã mais velha de Ichika - Ichika e as meninas precisarão usar tudo à sua disposição para defender a si mesmos e a sua academia contra os perigos que surgirão durante sua emocionante vida escolar.