Yachiyo Inugami, um extrovertido amante de gatos, e Suzu Nekoyama, uma introvertida amante de cães, são inesperadamente lançados em um relacionamento em um dia como qualquer outro. Os dois se unem por meio de uma atração inexplicável por suas personalidades opostas. À medida que eles rapidamente começam a se entender, a determinação endurecida de Inugami de ganhar o favor de Nekoyama só leva a respostas frenéticas. Logo após sua importante união, os dois começam a passar mais tempo um com o outro, ficando cada vez mais próximos. Suas travessuras combinadas chamam a atenção da tímida Mikine Nezu, colega de classe de Inugami, e logo eles se juntam ao clube de "biologia". Lá, eles conhecem Ushikawa Ukiji, um veterano passivo e parecido com uma vaca. Nezu e Nekoyama logo começam a desenvolver seu relacionamento e um jogo de gato e rato logo começa. Selvagem, explosivo e vibrante, Inugami-san to Nekoyama-san conta a história cômica de duas garotas do ensino médio e seu relacionamento nada normal.