Depois que um terrível experimento de alquimia dá errado na casa dos Elric, os irmãos Edward e Alphonse são deixados em uma nova realidade catastrófica. Ignorando o princípio alquímico que proíbe a transmutação humana, os meninos tentaram trazer de volta à vida sua mãe recentemente falecida. Em vez disso, eles sofreram perdas pessoais brutais: o corpo de Alphonse se desintegrou enquanto Edward perdeu uma perna e depois sacrificou um braço para manter a alma de Alphonse no reino físico, amarrando-a a uma enorme armadura. Os irmãos são resgatados pela vizinha Pinako Rockbell e sua neta Winry. Conhecido como um prodígio da engenharia biomecânica, Winry cria membros protéticos para Edward utilizando "automail", um metal resistente e versátil usado em robôs e armaduras de combate. Após anos de treinamento, os irmãos Elric partem em uma missão para restaurar seus corpos, localizando a Pedra Filosofal – uma joia poderosa que permite a um alquimista desafiar as leis tradicionais da Troca Equivalente. À medida que Edward se torna um alquimista infame e ganha o apelido de “Fullmetal”, a jornada dos meninos os envolve em uma conspiração crescente que ameaça o destino do mundo.