A terra do ganancioso senhor samurai Daigo Kagemitsu está morrendo, e ele faria qualquer coisa pelo poder, até mesmo renunciar a Buda e fazer um pacto com os demônios. Suas orações são respondidas por 12 demônios que lhe concedem o poder que ele deseja, auxiliando no crescimento de sua prefeitura, mas a um preço. Quando o primeiro filho de Kagemitsu nasce, o menino não tem membros, nem nariz, nem olhos, nem orelhas, nem mesmo pele - mas ainda assim, ele vive. Esta criança é descartada em um rio e esquecida. Mas, por sorte, ele é salvo por um curandeiro que lhe fornece próteses e armas, permitindo-lhe sobreviver e se defender sozinho. O menino vive e cresce e, embora não possa ver, ouvir ou sentir nada, deve derrotar os demônios que o levaram como sacrifício. Com a morte de cada um, ele recupera uma parte de si que é sua por direito. Durante muitos anos ele vagueia sozinho, até que um dia um menino órfão, Dororo, faz amizade com ele. A improvável dupla de náufragos agora luta pela sua sobrevivência e humanidade num mundo implacável e infestado de demônios.