Megalo Box é uma forma avançada de boxe onde os competidores usam armações de metal chamadas Gear. Quando aconteceu o primeiro torneio Megalonia, "Gearless" Joe se tornou seu campeão e conhecido por todos como um lutador lendário. Porém, logo depois, ele perdeu uma partida amistosa contra o segundo campeão e desapareceu dos olhos do público. Sete anos depois, Joe agora é conhecido como "Nomad" e se mantém discreto, ocasionalmente lutando em algumas partidas clandestinas para sobreviver. Ele é assombrado por alucinações e depende de um conjunto de analgésicos para entorpecer sua mente. Durante uma partida, Joe vence um oponente, Chief, que perde propositalmente por algum dinheiro extra dos jogadores. Posteriormente, Joe descobre que Chief pertence a uma comunidade de imigrantes chamada Casa. Chief está gradualmente tentando ganhar dinheiro suficiente para comprar as terras onde vivem ilegalmente. No início, Joe hesita em se envolver, mas acaba decidindo ajudar a Casa.