Seres fantasmagóricos e primordiais conhecidos como Mushi continuam a causar mudanças misteriosas na vida dos humanos. O viajante Mushishi, Ginko, persiste em tentar consertar as situações estranhas e perturbadoras que encontra. Loops temporais, sombras vivas e telepatia estão entre os efeitos evidentes da interferência de Mushi, mas sintomas mais sutis que levam anos para serem percebidos também despertam a preocupação de Ginko conforme ele passa de aldeia em aldeia. Através das circunstâncias, Ginko se tornou um árbitro, determinando quais Mushi são bênçãos e quais são maldições. Mas as linhas que ele procura traçar são subjetivas. Alguns de seus pacientes prefeririam exercer seus novos poderes até serem totalmente consumidos por eles; outros esforçam-se desesperadamente para se livrarem de aflições que, na verdade, protegem as suas vidas da devastação. Aqueles que cruzam o caminho de Mushi devem aprender a aceitar consequências aparentemente impossíveis de suas ações e curar feridas que não sabiam que tinham. Caso contrário, correm o risco de enfrentar destinos além da sua compreensão.